随着医药研究的不断进步 ，人们在寻求妇女绝经后使用的更安全、更易接受的激素替代疗法的过程中 ，对一些选择性雌激素受体调节剂进行了全面评价。本文主要介绍三苯乙烯类化合物他莫昔芬、托瑞米芬、他莫昔芬衍生物米普昔芬、艾多昔芬以及苯并噻吩类化合物雷洛昔芬等治疗绝经后妇女乳腺癌、防治骨质疏松及其对子宫、心血管系统方面影响的最新研究动态。

　　他莫昔芬

　　他莫昔芬是 60年代会成的三苯乙烯类化合物 ，于 70年代初期才被正式用于治疗进行性乳腺癌 ，目前仍作为外科手术及早期放、化疗的辅助治疗 ，但推荐坚持使用至少 5年以上 ，这样与不使用他莫昔芬相比 ，有效率提高约 45% ，痊愈率提高约 25%。不过作为一种辅助疗法 ，对其最佳使用时间目前学术界还存在争议。但是若连续使用 10年以上 ，使对侧乳腺癌发生率降低 40%左右这一结论似乎是肯定的。他莫昔芬对乳腺癌病人有雌激素受体拮抗剂作用 ，对骨骼系统、子宫和心血管系统却有雌激素受体激动剂作用 ，它能保持绝经后的乳腺癌患者椎骨、筋骨中矿物质密度 ，降低发生冠心病的危险。对健康的绝经后妇女也能保持髋骨中矿物质密度且能降低血清胆固醇 ，但两项对生育年龄妇女的研究发现 ，他莫昔芬使其髋骨中矿物质密度降低 ，由此推断当体内雌激素浓度低时 ，他莫昔芬呈雌激素样作用 ，反之则呈雌激素受体拮抗剂作用。

　　另据美国国立癌症研究所的一项预防乳腺癌试验 ( N S A B PP - 1)研究结果表明 ，他莫昔芬能降低约 45%的乳腺癌发病率 ，且能避免骨质疏松引起的骨折。

　　不过对健康的绝经期妇女来说 ，如长期使用他莫昔芬也有副作用 :如阴道分泌物明显增多、子宫内膜癌的危险明显提高 (与安慰剂相比高达 6倍以上 )、显著增加静脉血栓的危险以及发生潮热 (在 NS A B P P - 1试验中 40%服用他莫昔芬的妇女承认至少有一次潮热现象 ，而服用安慰剂的妇女发生率仅为 20% )等。

　　托瑞米芬

　　托瑞米芬 ( t o r e m i f e n e )目前在一些国家包括美国等西方国家均被用于绝经后妇女的进行性乳腺癌治疗 ，它与他莫昔芬的临床功效及不良反应相似。据对 49名绝经后且有乳房结节的乳腺癌妇女的随机对比用药试验表明 ，两种药物均能降低血清总的 L D L胆固醇及脂蛋白 ，托瑞米芬还能使 H D L一胆固醇增加 14%。另据来自芬兰一项研究报告， 30名绝经后患乳腺癌的妇女服用托瑞米芬 40m g /天 ，与服用他莫昔芬 20m g /天相比 ，对骨代谢和髋骨中矿物质密度等生化指标的影响相似但强度较弱。服用两种药物 1年后骨降解程度分别降低 33%和 16% ，而骨周转量在服用他莫昔芬后降低 25%。同一批病人服用他莫昔芬 1年后髓骨和腰椎的矿物质密度分别平均增加 1%和 2% ，而服用托瑞米芬则无变化。

　　他莫昔芬衍生物 (三苯乙烯衍生物 )

　　目前临床上使用最多的他莫昔芬衍生物主要有米普昔芬 ( m i p r o x i f e n e )和艾多昔芬 ( i d o x i f e ne ) 2种。米普昔芬用于进行性乳腺癌。最近一些研究人员对艾多昔芬抗骨质疏松和治疗乳腺癌的作用进行了研究 ，结果表明艾多昔芬吸收很快 ( 2～ 8小时 ) ，清除半衰期为 15小时 ，完全消除约需 23天 ， 6～ 12周后达到稳定水平 ，以上药代动力学结果表示此后长期应用时 ，每天服药次数可减少一次。另据对 331例绝经后骨质减少妇女 (平均 57岁 )的研究显示 ，每日服用 5或 10m g艾多昔芬 ，连用 3个月 ，与安慰剂组相比能减少骨吸收和形成的生化指标达 25% ，且能显著降低 L D L胆固醇 ，作用呈剂量依赖性。本品的主要临床副作用与剂量相关表现为潮热、白带异常、子宫内膜增厚等。另一样本为 330例的临床研究显示 ，使用艾多昔芬 ( 2. 5～ 10m g /天 )近 1年 ，除了上述作用外 ，还能降低血清纤维蛋白原 ，但未出现子宫内膜增生现象。

　　苯并噻吩类化合物──雷洛昔芬

　　雷洛昔芬最初用于治疗他莫昔芬耐受性乳腺癌。它对雌激素受体的两种亚型均有高亲和力。绝经妇女早期服用雷洛昔芬 60m g /天 4周和 31周后 ，尿钙和骨吸收均减少 ，体内钙平衡得到改善。据一项多中心的、随机的、双盲的试验显示 ， 60m g /天雪洛昔芬服用 2年后腰椎和髋骨中矿物质密度提高 2. 4% ，总体髋骨中矿物质密度提高 2. 0% ，血清中骨专一性碱性磷酸酯酸和骨煅烧分别减少 23. 1%和 15. 0% ，尿中Ⅰ型胶原 C末端肽 /肌酸酐的排泄减少 34%。服用雷洛昔芬发生潮热的比例与安慰剂组无差别 ，但也有一些试验证实略高。服用雷洛昔芬 24个月后子宫内膜厚度与安慰剂组无差异 ，阴道出血情况、白带及乳房疼痛均无差别。另外 ，雷洛昔芬 6 0或 12 0m g /天治疗 2年 ，与采用钙或维生素 D治疗相比 ，脊椎骨折的危险性降低 50%。在预防性研究中 ，腰椎和髋骨中矿物质密度增加 2 %～ 3% ，骨代谢的各项指标均降低。雷洛昔芬的副作用是静脉血栓、潮热和原发性腿抽筋 ，但乳腺癌扩散的危险降低 2/3。

　　另据报道 ，最近刚研制的一种新型口服活性苯并噻吩类药物 L Y 353381已进入临床试验中 ，作为雌激素受体拮抗剂 ，它对大鼠子宫内膜的作用强于雷洛昔芬和 I C I 182780，而作为雌激素激动剂对骨和血脂的作用也比雷洛昔芬强。与 C P 336156(早期用于治疗骨质疏松 )比较 ，它对卵巢切除动物的骨骼和血脂的作用较强 ，而对子宫内膜的作用则明显差得多。

　　总而言之 ，目前还没有理想的选择性雌激素受体调节剂 ，而临床最明智的做法应该以现今针对绝经后妇女的选择性雌激素受体调节剂为原型 ，根据不同的治疗目的 ，去寻找各种适应单一的分子靶目标的选择性雌激素受体调节剂。