目前临床应用的抗乙肝病毒药物

　　1.干扰素

　　目前用于抗肝炎病毒的药物主要为干扰素α，在临床上使用的重组干扰素可以分为干扰素α1b、干扰素α2b、干扰素α2a等类型，最近还有组合干扰素。所有干扰素均需通过和靶细胞受体结合，启动干扰素反应基因成分，产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子。目前发现干扰素受体有异质性，不同个体干扰素受体表达的数目不等，故干扰素疗效也因人而异。干扰素虽然已广泛用于临床抗病毒及抗肿瘤治疗，但对其受体仍然了解不多。治疗乙型肝炎的远期疗效应用干扰素治疗乙肝，停药后随访5-10年，HBeAg及HBV DNA阴转率可增至60-70%，可减少肝硬变及肝癌的发生率。国外报告干扰素治疗后5-10年约1/3以上患者血清HBeAg消失，我国患者的血清HBeAg消失率较低，约在20%-40%，其原因尚不清楚。

　　剂量、疗程： 我国近年来用重组干扰素3MU/次，隔日一次3-6个月。HBeAg及HBV -DNA阴转率在40%左右。对经干扰素治疗的患者进行1-7年随访，发现随随访时间延长，HBeAg及HBV DNA阴转率有增长趋势。停药后有6-30%复发，但在随访半年或一年中大部分又转阴。美国用重组干扰素α2b 5MU每日一次，或10MU/d每周三次，疗程16周，HBeAg及HBV DNA 阴转率分别为37%、42%，效果相似。而应用1MU/d，16周则仅为17%。

　　联合短程激素治疗：患者仅有轻度ALT升高（低于100U），可先用短程强地松治疗，40mg/d 2周，30mg/d 2周，停药2周后，再用干扰素，可以提高干扰素疗效。对肝功能正常的无症状携带者无效。对原有ALT显著升高的患者（超过200U），有加重肝损害，导致病情恶化的可能性，且不能提高疗效。治疗时要掌握适应征，并注意严密观察。

　　干扰素治疗乙型肝炎的适应症及影响疗效的因素：适于慢性乙型肝炎伴转达氨酶升高及明显病毒复制指标即HBsAg，HBeAg及HBV DNA均阳性者。其效果可分为完全效应、部分效应。

    影响疗效的因素较为明确的是血清ALT/AST增高。无症状性HBsAg携带者，ALT正常者，干扰素治疗无效。血清ALT/AST显著升高患者，常有HBeAg及HBV DNA自动转换趋向。病毒含量较低，病程较短，女性患者，效果也较好。伴有HDV及HIV感染者效果较差。

　　禁忌症：失代偿性肝硬变、自身免疫性疾病、精神病、严重血小板减少及白细胞减少、妊娠及严重冠心病。
　　副作用：主要有流感样综合征（感冒样症状）；可逆性白细胞及血小板减少，可使自身免疫反应加重等。

　　2. 胸腺素

　　目前胸腺成分已获得纯品，如胸腺素α1、b4 胸腺生成素及胸腺因子。胸腺素α1（日达仙）已经化学合成，1991年Mutchniek首先用于治疗少数乙型肝炎，取得了令人鼓舞的结果。国内13个单位联合进行胸腺素α1（Tα1）治疗乙型肝炎的临床研究，采用Tα1 组96例HBV DNA及HBeAg转阴者45例（46.9%)；采用Tα1加干扰素组54例，两项转阴者33例（61.1%)；采用干扰素组两项转率为39%。Tα1抗HBV的作用机理不明了，目前认为可能和增强T细胞及NK细胞应答功能及增强IL-2及IFN产生有关。根据我们初步观测结果，不能排除Tα1直接作用肝细胞，激发肝细胞抗HBV的能力。胸腺素α1 1.6毫克/次，每周2次，皮下，共6个月。疗效基本与干扰素相似。其优点是无任何副作用。缺点是价格过于昂贵。目前市售价约800-900元左右。国产胸腺肽（广空肝病研究所）中含有1%的胸腺肽α1，如应用160毫升，静滴，似可代替日达仙。故试用160毫克加入10%葡萄液250毫升静滴，每日1次，连用2个月，第3个月改为每周2次，结果e抗原及HBV-DNA的阴转率分别为50%（25/50）及48%（24/50）。但需注意，目前国产胸腺肽生产的厂家极多，产品质量极不统一，因此使用时必须了解其所含胸腺肽α1的含量。

　　3 .核苷酸类似物

　　3'硫代胸腺嘧啶核糖类：包括拉咪呋啶（lamivudine）及FTC等，目前拉咪呋啶在国内及国外已进行2-3期临床试验，对肝功能正常的无症状性HBsAg携带者也有效。每日中服100mg，1-4周血清中HBV DNA显著下降，6个月内大部分转阴，但HbeAg转阴率较低，连续治疗一年仅占19%，停药后易复发。治疗1年后约14%的患者出现HBV DNA 突变而形成耐药株。泛昔洛韦（Famciclovir）及潘昔洛韦（Penciclovir），均已进入临床2-3期试验。泛昔洛韦125-500mg/d，分3次口服，治疗333例患者4个月。治疗后血清HBV DNA水平均显著下降，约70%患者血清HBV DNA降至1.6ng/L以下。服药后副作用较轻， 对lamivudine耐药株仍然有效。在重症肝炎及失代偿肝硬化也取得了类似的效果。但售价较高。

　　2'氟代尿嘧啶核糖：近来经过改建为左旋氟甲脲嘧啶（L-FMAU）在动物实验中，显示较强的HBV DNA多聚酶抑制作用，停药后大部分可获得持续效果，未见线粒体毒性作用，尚未进入临床，可能有应用前景。洛布可韦（Lovucavir）及阿迪洛韦（adifovir )已进入临床2-3期试验；在动物实验治疗中显示出较强的疗效。

　　正在研究的抗HBV药物

　　反义核酸

　　近年来国内外均有较多报告。现多采用经过硫修饰，并经过导向，取得较好的抑制效果。最近Blum等在鸭体内进行试验，认为有较好的抑制效率，目前较大的困难是如何制备价廉、实用，可供临床应用的反义核酸。重庆医科大正在进一步的实验研究，预期不久可以获得新的结果。

　　核酶（Ribozyme）又称基因剪刀，包括三部分，一为与底物RNA上GOX（X=C，A）互补的A部分，一为由13个核苷酸组成高保守部分，为其活性部位，称为B部分。B部分两侧与靶RNA互补部分为C，决定核酶的物异性。核酶的试验多数仍保密在试管内水平，证明对HBV DNA具有一定作用。

　　腺病毒载体的基因治疗：目前仍在研究之中。

　　DNA疫苗 ：由于乙肝病毒变异及宿主免疫耐受因素使乙肝疫苗接种可能失败，给乙肝预防带来困难，基因疫苗能否解决这些问题，值得研究。Davis和Whalen已在小鼠中证明用含编码HBsAg及preS基因并有真核细胞启动子的重组质粒DNA免疫，可诱生抗HBs和致敏CTL产生。最近，在黑猩猩中进行的实验说明，用2mg裸DNA作肌肉注射，一次免疫后即可诱生抗-HBs达100IU/ml，再刺激后，抗-HBs效价可达14000IU/ml。实验结果提示，这种疫苗不仅可达到预防作用，而且极可能发展为可供治疗乙肝患者的治疗用疫苗。

　　目前病毒性肝炎的治疗已进入一个振奋人心的时代，有希望的新药不断出现并在临床试验阶段，是否能联合治疗的方法，仍要靠临床医生不断探索研究，相信在不久的将来在病毒性肝炎的抗病毒治疗方面有新的突破。

　　其　他

　　1.潘生丁合用卡介苗*：潘生丁25毫克，每日3次，口服，同时皮内注射卡介苗0.1毫升，每月1次。疗程6～8个月。在注射卡介苗前，应做OT试验，"++"（注射皮丘直径 <19毫米）以上者，肺透视阴性者方可注射。一般在前臂三角肌处皮内注射，切忌注于皮下或肌肉，否则会发生寒性脓疡，经久不愈这是最值得注意的。此疗法最便宜，已应用数百例，"七五"攻关即证明其有效。"八五"攻关又对本疗法进行了验证，治疗结束时e抗原转阴率为56.5%（13/23）、HBV-DNA的阴转60.9%（14/23）。1年后两者阴转率分别为70%（14/20）及60%（12/20）。

　　2.肝炎灵（广豆根）注射液：每日2支，肌注，共3个月，e抗原阴转率37%，且有较好的降低血清转氨酶的作用。但停药太快，可能反跳，故注射3个月后要逐渐停药。本药注射部位疼痛，故应深部注射。也有人主张，注射5日停2日，共6个月。

　　3.猪苓多糖合用乙肝疫苗*：猪苓多糖4毫升（40毫克），肌注，连用20日，停10日，为一疗程，连用3个疗程。同时皮下注射乙肝疫苗30微克/次，每半月一次，共6次。"七五"攻关证明有效，"八五"攻关又进行验证，e抗原阴转率43.6%（34/78），HBV-DNA阴转率44.9%（35/78）。1年后两者阴转率分别为59%（46/78）及57.7%（45/78）。

　　4.单磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP)合用胸腺肽：前者10毫克/公斤，肌注，连用5日，后5毫克/公斤，肌注，再连用23日。后者10毫克/日，肌注，共3个月。结果e抗原阴转率 47.6%(20/42)，HBV-DNA阴转率59.5%（25/42），1年后两者阴转率分别为62.1（18/29）及72.4%（21/29）。有人认为单磷酸阿糖腺苷亦可改为每次注射1支（200毫克），每日两次，共用28日。应用本剂量一般除注射局部疼痛（稀释多一点，注射深一点可减轻）外，无其他严重反应，但如加大剂量、延长疗程则可引起严重的神经肌肉疼痛，应注意。

　　5.其他：如LAK细胞回输、HBsAg特异性核糖核酸、无环岛苷、苦参碱、华蟾素、拉米夫丁、法昔洛韦及很多中草药物对e抗原和/或HBV-DNA有不同程度的疗效。