关键词]乙肝 

    病毒学的发展飞速， 目前除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，已被公认是致病毒性肝炎的嗜肝病毒。关于"庚型肝炎病毒"和新发现的TTV(含其变异株SANBAN、YONBAN等)、SENV(TTV相关病毒)、TLMV(TTV样微小病毒)、CAV(鸡白血病病毒) 有报导可以引起肝炎病变，但目前尚未被公认为嗜肝病毒。例如"庚型肝炎病毒"的名称，未经国际病毒命名委员会命名， 现合理的名称是 GBV-C/HGV， 最近研究认为它不在肝内复制， 它在亚洲感染率达 11.7 %，可经血液传播， 但亚洲各国献血员不做GBV-C/HGV筛选， 未发生"庚型" 肝炎流行。关于TTV，SENV等， 北京地坛医院何忠平报导， 慢乙肝病人595例血清中，TTV阳性17.8%，SENV阳性88.2%，但在健康人中95例TTV阳性19.8%，SENV阳性85.1%，在慢均乙肝中TTV与SENV阳性率分别和健康人组比较，P值分别为0.421和0.177， 皆大于0.05， 健康人与慢乙肝病人无显著统计学差异。 

    所以公认的嗜肝病毒仍为甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒。常见嗜肝病毒中甲型和戊型肝炎病毒引起的是急性病毒性肝炎，病毒在短期内被机体免疫清除，以对症治疗为主，可以不用抗病毒治疗，丁型肝炎病毒是缺陷病毒，必需依附于乙肝病毒蛋白才能复制，没有HBsAg存在丁肝病毒也就不能复制， 乙型和各型肝炎病毒感染后， 部分病人可转为慢性肝炎， 可发展至肝硬化， 少数转为肝癌，所以本文重点在乙型肝炎病毒的抗病毒治疗。 

     一. 乙型肝炎： 

    我国人口中HBsAg阳性者达97.6%，约近1.3亿人，虽然全国在新生儿中大力普及乙肝疫苗的接种，但仅8-10年，虽有很好的预防作用，乙肝免疫注射的新生儿， 至5岁时， 乙肝的HBsAg阳性率， 比以前未乙肝免疫的5岁儿童减少20倍， 由于这类人口组成尚属少数， 所以尚未明显影响总人口的带毒率，以前估计慢性乙肝现症病人约1000万，由于目前诊断水平的提高，经济条件的好转，对亚临床和轻症慢性乙肝发现增多，现在估计现症慢性乙肝病人约为3000万人，我国致肝硬化和肝癌主要是乙肝，严重危害我国人民的身体健康，但抗乙肝病毒治疗在国内外尚无特效药物，只有抑制慢乙肝病毒复制的部份有效药，如干扰素、核苷类似物、氧化苦参碱和免疫增强剂等。 

    (一).抗乙肝病毒的难点是： 

    1. 乙肝病毒吸附于肝细胞膜， 经脱衣壳后HBV DNA进入肝细胞浆， 进一步进入肝细胞核内，形成乙肝病毒的CCCDNA(共价闭合环状DNA)， 它是HBV复制的模板， 复制时先产生mRNA， 在细胞浆内翻译成HBV蛋白，如HBsAg，HBeAg，HBcAg，HBV DNAP，PreS1，PreS2等， 另一条路径是经过HBV的前基因， 由 DNAP(DNA聚合酶)逆转录为负链HBV DNA 正链HBV DNA 双链HBV DNA， 和HBV蛋白结合包装成为乙肝病毒颗粒， 由出芽方式排出细胞膜外， 至血循环或再侵入未感染的肝细胞，再发生HBV复制循环。造成治疗困难的是CCCDNA顽固地存在肝细胞核内， 它的半哀期很长， 同时它又可随着肝细胞的分裂而进入新的肝细胞， 另一方面目前很难控制乙肝病再侵入未感染乙肝病毒的肝细胞， 形成新的核内CCCDNA， 造成当前难治的核心问题， 现有的抗病毒药， 主要作用于cccDNA以下的复制期。虽有报导某某药能减少cccDNA， 但多为间接作用， 直接抗cccDNA的药物尚未发现。 

    2. HBV容易变异:HBV是逆转录病毒， 利用自身DNAP复制， 但这种酶缺乏自我校正作用， 在复制过程中每年核苷酸的代替率高达2.1x10-4/nt，当机体免疫系统对己感染的野株(自然株)HBV产生强力的特异性免疫应答后，野株HBV被抑制复制，而变异株可以逃逸已形成的抗病毒免疫力， 变异株从劣势逐渐成为优势株，机体对高滴度的变异株也会产生免疫应答， 去清除病毒，造成肝脏再损害; 对抗病毒药物的长期应用， 同理也可产生耐药的变异株， 从劣势逐渐成为优势株， 同理也可产生肝组织的再侵害。在自然的条件下，常见的有前C基因， C基因和C启动子变异， 发生HBeAg阴性， 而HBV DNA仍在显著复制的慢性乙肝， 在亚洲地区多见， 因为HBV DNA的基因型可分为A、B、C、…H， 八个型，B和C型容易产生C基因变异， 在亚洲主要为B，C型， 而欧美B，C型只百分之十几， 我国绝大多数为B，C型，C型多于B型， 如广州南方医院侯金林报导国内45株HBV DNA分析，B基因型占36%，C型占64%，北京地坛医院王小红报导，155例乙肝病人，HBV DNA的基因型，A型1%，B型30%，C型50%，B+C型15%，其中95%的乙肝病人是B和C基因型。 

    所以我国在慢性乙型肝炎中约有这种变异株的慢性乙肝，HBeAg阴性抗HBe阳性，HBV DNA仍明显复制的慢乙肝约占1/4左右， 造成治疗困难， 其他如S基因等的变异株少见， 未造成临床治疗的难点。 

    3. HBV感染后常引起人体免疫系统对HBV的免疫耐受和部分耐受， 很难激活机体对HBV的特异免疫， 去清除病毒， 也是慢乙肝难治点。 

    (二). 现有的抗乙肝病毒制剂， 主要作用于CCCDNA以下的复制阶段， 如α-干扰素， 核苷类似物， 氧化苦参碱等。 

    1. 干扰素: 主要可分α，β，γ三种， 抗肝炎病毒有效的是α和β， 它们可结合于同一种细胞干扰受体的不同侧面位点， 作用相似， 后者抗病毒作用不如IFN-α， 所以已很少使用， 关于IFN-α的亚型， 已发现有20多种， 临床上常用的有IFNα-1b， IFNα-2b， IFNα2a， 复合IFNα-Co1， 皆为基因工程生产， 白细胞生产的干扰素己被禁用。近年来己研究成功干扰素和聚乙二醇结合成为缓释剂(Peg-IFN)， 只需一周注射一次， 保持血中有效IFNα浓度， 疗效会提高， 目前正在国际协作进行Ⅲ期临床试验， 用于乙肝治疗为期不远， 现有罗氏公司生产的Pegasys(Peg-Interferonα2a)，先灵葆雅公司生产的Peg-Intron A(Peg-Interferonα2b) 。 

    (1). IFNα的抗病毒的作用机理有两个方面： 

    一是: 调节机体免疫， 加强辅助T细胞1型(Th1)作用， 分泌IL-2等细胞团子， 促使产生HBV特异细胞毒T细胞(CTL) 和自然杀伤细胞(NK) 的活性， 又刺激巨噬细胞产生细胞因子， 增强细胞免疫， 同时IFNα促进细胞膜上HLA的表达， 使TCL更易杀伤病毒感染的靶细胞。这是干扰素抗HBV的主要方面。 

    二是: IFNα和细胞膜上干扰素受体-1(IFN-R1) 结合，诱导细胞内染色体产生抗病毒蛋白， 可通过两方面作用， 一是诱导2'-5' 寡腺苷酸合成酶(2'-5'-AS) 去诱导RNA酶L活化， 水解mRNA， 抑制病毒蛋白的合成；另一方面通过活化蛋白激酶(PKR)， 磷酸化起始因子(Eif-2a)， 使起始因子无功能化， 阻断了mRNA翻译的启动， 抑制病毒蛋白的合成。 

     (2). 普通干扰素临床治疗乙肝的应用 

    急性成人乙肝病人中应用: 成人急性乙肝很难诊断， 常和慢性乙肝病毒感染期内， 因某一因素引起较强免疫清除时， 起病很像急性乙肝， 这类病人可能产生e抗原的血请转换， 但HBsAg不会转阴。而正真成人急性HBV感染(发病前血清乙肝各抗原抗体皆阴性， 或肝穿话检证实为急性乙肝)， 全愈率约90%(HBsAg转阴， 产生抗HBs)， 一般不必应用干扰素， 目前有文献报导， 如急性乙肝， 病期3个月， ALT已下降至正常3倍左右， 黄疸己消退， 但HBsAg仍阳性， 可能转入慢性(约10%)， 即开始应用干扰素治疗， 有可能减少慢性化。目前正值探讨应用阶段。 

    慢性乙肝应用干扰素α治疗应作为首选药物之一， 剂量以前每次3MIU肌内或皮下注射， 隔日或每周3次， 共4--6个月， e抗原的血清转换率在30%左右， 现主张每次5MIU疗程6个月， 可提高e抗原转换率30-40%， 国外现有用10MIU/次， 但地坛医院曾用10MIU/次， 每周3次治疗24周， 未见明显优于5MIU。开始应用干扰素一般主张有2--4周诱导期， 即每日注射， 可以提高免疫应答， 初几次可先用3MU过渡， 流感样症状减轻后， 再加大至5MIU。治疗6个月， 如HBeAg和HBV DNA量有明显下降或接近转阴， 疗程可适当延长。干扰素治疗8周左右， 有的在12周左右， ALT上升是免疫应答效应， 应继续治疗， 如ALT过高， 超过350 u/L以上， 暂仃数次注射， 待ALT下降继续用药至一个疗程。 

    干扰素治疗慢乙肝疗效预测， 治疗8--12周， ALT有所上升， 或下降接近复常， HBeAg相对量明显下降， HBV DNA定量下降2个log以上， 预后较好。一般认为治疗前ALT >200u/L比 < 200u/L疗效好； 肝炎病程少于5年; 非母婴传播和非幼年感染者; 无明显肝纤维化者疗效较好。对免疫耐受期的HBV携带者几呼无效。 

    对HBeAg阴性， HBV DNA复制活跃的变异乙肝， 干扰素治疗， HBV DNA的持久应答率仅只20%左右。应改用联合治疗， 或其他抗病毒药。 

    干扰素治疗乙肝， 有持久疗效， 可提高生存率， 减少肝硬化和肝癌发病率， 据 Shi-Ming Lin et al 认为干扰素经系统治疗后， 有持续后效应， 101例慢乙肝随机分为两组，67例干扰素治疗组， 34为对照组， 治疗结束时干扰素组e抗原血请转换率为42%， 对照组为24%， P<0.05， 随访11.5年， 治疗组HBeAg未血请转换者39人， 其中22人(56%)又血请转换， 约60%发生在第2年， 80%在5年内， 对照组未血清转换者22例中只5人(19%)继续HBeAg血清转换， P<0.05， 发生原发性肝细胞癌者， 治疗组1/67(1.5%)， 对照组4/34(12%)， P=0.013， 生存率在治疗组中为98%， 对照组为57%， P=0.018。 

    干扰素α治疗儿童慢性乙肝， 指3岁以上儿童， 可用1MU至3MU， 每周3次， 疗程4--6个月， 椐北京儿科报导， 疗效优于成人。 

    干扰素α的不良反应较多， 应用中应密切观察， 如常见的流感样综合症状， 白血球， 血小板下降， 如白血球下降达3x109/L以下， 中性多核细胞达1x109/L以下， 应暂仃药一周观察， 如有上升可续用， 但应密切观察。 其他如原有自身免疫性疾病时可加重或显露， 甲状腺病， 糖尿病， 心律不振， 中毒性肾病， 视网膜炎， 精神抑郁， 儿童长期应用会影响生长发育等等。 

    干扰素治疗乙肝应严格掌握适应证， 应用于HBV复制期， HBeAg阳性， 或HBV DNA阳性， 同时ALT异常病人。 

    干扰素不适宜应用者， 如白细胞血小板减少症， 血清黄疸 >2倍正常值上限， 失代偿性肝硬化， 自身免疫性疾病， 有重要脏器病变(严重心、肾疾病， 糖尿病， 甲状腺功能亢进或低下， 神经精神异常等) 。特别要提出的是肝储备能力问题， 因干扰素治疗会增强免疫， 去清除已感染HBV的肝细胞， 如肝损伤已达维持人体代谢的临介水平， 可能会造成重症肝炎。 

    长效干扰素: 治疗慢乙肝正在国际协作临床多中Ⅲ期试验， 估计会有较好的结果， 详见丙型肝炎的治疗。 

    2. 核苷类似物: 核苷酸类似物治疗乙肝从第一代发展到目前的第二代产品， 

    第一代: 主要有: 无环鸟苷Acyclovir， 更昔洛韦Ganciclovir， 和利巴韦林Ribavirin， 齐多夫定Zidovudine(AZT)， 等 

    第二代: 主要有: 法昔洛韦Famciclovir， 拉米夫定Lamivudine(3TC)， 阿地福韦Adefovir， 恩替卡韦Entecavir， 等 

    (1). 拉米夫定(LAM): 化学名2'3' 双脱氧硫代胞嘧啶的左旋镜像体， 口服吸收迅速， 空腹口服1小时血浆即达峰值， 生物利用度大于82%， 吸收后分布组织广泛， 约70%以上以原型由肾排出， 约10 % 由肝脏代谢， 细胞内的半衰期是17--19小时， 所以一天只服一次， LAM进入肝细内经磷酸化， 成为三磷酸LAM， 竟争抑制HBV聚合酶， 使HBV的前基因mRNA不能逆转录为负链DNA， 同时又抑制负链向正链DNA和双股DNA复制， 所以抑制了HBV DNA产生， 但它不能抑制从cccDNA复制的mRNA再复制HBV蛋白(HbeAg，HbsAgHBxAg)， 所以临床上HBV DNA的下降速度与HBeAg下降不是同步。 

    临床上应用LAM的适应症是年令大于12岁的慢性乙型肝炎， 病毒复制活跃， 即ALT升高， HBsAg阳牲， HBeAg阳性或阴性， 但HBV DNA 定量法阳性(按各试剂说明)， 一般认为HBV DNA定景 >105拷贝/ml， LAM的剂量 100mg每天一次， 一般3--7天HBV DNA 下降大于75%， 2周可下降95-99%， 4周一般可达到血清HBV DNA阴性， 短期用药， 仃药后一个月， HBV DNA抑制消除， 又回至治疗前水平， 所以用药必须一年以上， ALT约在用药3个月后逐渐复常， 同时肝组织炎症损害减轻， 进行性的肝纤维化也可减轻， 而临床不良反应轻微， 安全性好， 服用方便是本药的最大优点。 

    LAM治疗， 抗病毒疗效主要看HBeAg的阴转和血清转换为抗HBe阳性， 治疗前ALT高的转换率高， 最近在亚太胃肠周中Guan报导， LAM治疗5年的观察， 其HBeAg血清转换率， 从1--5年分别为22%，29%，43%，45%，50%。其中产生YMDD变异者转换率较低， 分别为10%，18%，28%，30%，38%。而无YMDD变异者中转换率较高， 分别为50%，56%，78%，78%，78%。 

    LAM治疗中HBV DNAP发生变异， 主要为YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸) 段的蛋氨酸被其他氨基酸取代， 有三种组合变异， 一种是单纯YMDD中M(552密码子) 被I (异亮氨酸)取代， 成为YIDD， 第二种是YMDD中M被V(缬氨酸) 取代， 成YVDD， 同时在B区528密码子L(亮氨酸) 被M取代， 第三种是YMDD变异为YIDD， 同时有B区528密码子L(亮氨酸) 被M取代， 这三种是LAM治疗中最常见的YMDD区变异。椐Guan报导用LAM时间越长变异率越多， 用药1--5年每年发生YMDD变异检出率分别为24%，42%，53%，67%，69%，产生YMDD变异继续用仍有部分HBeAg血清转换， 见上段。 

    关于YMDD变异， 椐最近研究， 除LAM可诱生YMDD变异外， 主要是生物自然生存规律， YMDD变异株原在机体中存在， 为极少数， 不易检测到， 便当LAM治疗后对野生株高度抑制， 耐药株逐渐从极少数转为劣势， 再由劣势发展为优势株， 一般认为YMDD变异株， 它的致病力较低。变异株的发生多在疗程6--9个月后， 病人多数ALT正常， 少部分病人ALT轻度升高， 无黄疸， 临床症状轻微， 可以继续服用， 仍可以得到一定比率的e抗原血清转换， 近来也有个别报导YMDD变异株引起肝炎加重者， 应引起临床重视， 应加强对YMDD变异的临床研究和治疗。目前发现有个别为原来就耐LAM者， 应用LAM后，3-6个月， HBV DNA定量无明显影响， 原因待进一步研究， 这类病人可不必继续用药， 改其他药物疗。LAM治疗后发生YMDD变异外， 还可有528位点上变异。 

    LAM治疗慢性乙肝， 要多长疗程， 何时才能仃药， 这是临床医生考虑的难点， 当前研究认为， HBeAg阴性的慢性肝炎， 疗程只少2年以上， Fung报导， 应用2年， HBV DNA(PCR) 阴转率75%， ALT复常率92%， YMDD变异出现率36%， 但至今尚无仃药后长期随访的可信报导， 如治疗一年ALT和HBV DNA无明显下降者应仃药， 改用其他抗病毒治疗， 也可加用其他抗病毒药。HBeAg阳性慢性乙肝的治疗， 疗程只少1年， 主要看HBeAg是否血清转换， 如血清转换， 应再延长治疗6个月后仃药， 如治疗1年HBV DNA阴性， HBeAg阴性， 抗HBe尚未阳转， 或HBeAg相对定量已明显下降和接近阴性， 应继续用至e抗原血清转换。如治疗1年HBeAg仍阳性， ALT和HBV DNA无明显改善者， 应仃/改/加其他抗病毒治疗。 

    关于HBeAg血清转换后的仃药时间， 最近Sung pil报导， HBeAg血清转换后持续用LAM超过6个月， 2年随访， 持续保持率为90%， 如少于6个月， 保持率只20%， 所以建议HBeAg血清转换后最好续用LAM 6个月再仃药。 

    在LAM治疗期每3个月必须检测肝功能， HBV DNA定量， HBeAg和抗HBe， 以早期发现YMDD变异和病情变化， 决定治疗方案。如个别病人HBeAg尚未转阴， 病情加重， 应查明原因， 准对原因处理， 加强保肝治疗， 切勿马上仃LAM， 引起野株复制反弹， 激发免疫清除， 反而加重病情， 这时加用其他安全抗病毒药为妥。 

    仃LAM后更应随访只少6个月以上， 尤其对HBeAg未血清转换者的仃药， 更应加强仃药后医疗监护， 有20%--30%病人， 因HBV DNA反弹， 机体又进入清除期， ALT上升， 肝脏炎症进展， 发生时问约在仃药后2，3个月， 个别发生在6个月左右， 其中转为重症有黄疸肝炎者约占1%，应即时对症治疗， 必要时加用其他抗病毒药， 甚至两用LAM。 

    目前有学者正在探索LAM和其他抗病毒药或急疫促进剂联合治疗， 可提高疗效， 减少变异病毒发生。为了停LAM引起反跳， 有人主张停药前后加用具他抗病毒药或免疫促进剂， 以防复发。 

    LAM治疗特种乙肝病人中应用， 如 失代偿乙肝， 重症乙肝， 肝移植， 其他脏器和骨髓移植， 免疫抑制治疗和免疫缺损病人治疗， 己提到重要地位。 

    失代偿乙肝和活动性乙肝肝硬化失代偿期， ALT升高， HBV DNA复制活跃， 用LAM可改善病情， 但国内尚未批准为适应症， 政策上不提倡应用， 但目前国外有文献报导， 可使HBV DNA复制抑制， ALT下降， 肝炎症状改善， 血清黄疸下降， 白蛋白和凝血酶原活动度改善， 但长期不能仃药， 出现耐药株， 只能等其他安全抗病药联合治疗。依历史数据比较， 肝硬化5年生存率55%， 失代偿肝硬化5年生存率14%， LAM治疗失代偿慢乙肝， 4年的存活率可达70%。 

    乙肝终末期， 在肝移植前应用LAM和移植后LAM联合高价抗乙肝球蛋白， 有保护新肝， 减少HBV再感染。 

    乙肝病人进行各种脏器移植， 骨髓移植和自身免疫病， 需要长期应用免疫抑制治疗者， 治疗前后应用LAM， 防止因免疫抑制治疗造成HBV高度复制， 使乙肝加重。 

    儿童慢乙肝FDA己批准应用， 3mg/Kg每日1次， 疗效与成人应用相似， 但我国SDA尚未批准， 所以目前不能应用。 

    (2). 泛昔洛韦(famciclovir， FCV)， 治疗乙肝的适应症， 正在试验待批， FCM进入体内转为潘昔洛韦(penciclovir， PCV)， 再转为PCV三磷酸盐， 对乙肝聚合酶有明显抑制作用， 500mg t.i.d. 口服16周， 约70%病人HBV DNA阴转， 但仃药后又回升至原来水平， 它在鸭乙肝中发现有降低cccDNA作用， 但在人HBV中未见有报导， 因抑制位点与LAM不同， 和LAM联合治疗可能有加强作用， PCV可产生耐药株变异， 其中HBV DNP的B区528位点变异， 与LAM相同， 所以对LAM引起变异株存在部分交叉耐药。 

    (3). 阿地福韦(adefovir， ADV)， 国内尚无商品， 正在临床试验， 它进入体内成ADV三磷酸盐， 和HBVDNA聚合酶竞争抑制， 可掺入DNA而终止DNA复制， 因每日30mg-100mg， 可引起肾衰竭， 曾一度被否决， 目前国外改为每日10mg对肾毒性很小， 对LAM治疗中出现YMDD变异者应用ADV有效。ADV已径SDA批准， 正在做临床Ⅱ，Ⅲ期研究。在美国已被FDA批准作为治疗药品。 

    (4). 恩替卡韦(entecavir， ECV)， 国内外尚无商品， 正在临床试验， 也是抑制HBV DNA聚合酶， 每日1mg即可使HBV DNA显著抑制， 与LAM对DNAP的作用位点不同， 所以对LAM治疗中YMDD变异有效。 

    (5). 单磷酸腺苷(Ara-AMP)， 对LAM停药后的反跳， 病毒变异的治疗， 正在探索。 

    3. 膦甲酸钠(foscarnet，PFA)， 有国产商品， 是焦磷酸盐类似物，通过非竞争性结合而抑制聚合酶活性，从而抑制病毒复制。国外曾报导治疗重型乙肝有效， 静脉应用4周， 能明显降低HBV DNA， 但仃药后和其它核苷类似药相似， HBV DNA回升到原来水平， 可试用于重乙肝。 

    4.氧化苦参碱(oxymatrine， OM)， 是从植物苦豆子中提取的生物碱， 在体外试验， 应用HBV基因转染的 HepG 2.2.15细胞(能分泌HBV抗原和HBV DNA)， 经加OM 50-2000ng/ml时皆可抑制HBsAg，HBeAg的分泌， 并与浓度/时间正相关， 在62.5-1000ng/ml有抑制HBV DNA分泌， 体外试验有抗HBV作用， 经九， 五对慢乙肝治疗研究， 王勤环等报导， 用博尔泰力(98%氧化苦参碱)， 设随机对照临床治疗研究， 治疗组每日肌注博尔泰力6 ml， 共24周， ALT复常36.5%， HBeAg转阴36.5%， HBeAg血清转换25%， HBV DNA转阴42.3%， 仃药随访6个月， 疗效巩固， HBeAg阴性40.8%， HBeAg血请转换26.5%， HBV DNA阴性41.7%。不良反应轻微， 只肌肉注射每次6 ml和每日注射不易坚持， 目前已有口服制剂， 可以代替。 

    5.百赛诺(bicyclol)， 体外实验也能抑制HepG 2.2.15细胞分泌HbsAg，HbeAg，HBV DNA， 保护细胞膜， 临床双盲对照试验， 口服25mg t.i.d 6个月和仃药3个月随访， ALT复常分别为53.5%；43.1%， AST复常48.7%；48.7%， HBeAg阴转20.8%；29%， HBeAg血清转换15.6%；20.1%， HBV DNA阴转41.4%；49.4%， 对治疗前ALT >200u/L者HBeAg血清转换为25.4%；38.1%， 对抗乙肝疗效， 尚待进一步临试验证实。 

    6.各种抗病毒药物， 单独治疗慢乙肝， 疗效皆有限， 今后联合治疗是必然趋势， 可有以下几种组合。 

    (1). IFNα和核苷类似物联合应用， 目前已认为IFNα+LAM治疗， HBeAg的血清转换率， 比单一用药高， 并能减少HBV变异。 

    (2). 各种核苷类似药联合应用。 

    (3). IFNα或核苷类似物和免疫增强剂联合应用。目前有报导IFNα+RBV可提高慢性乙肝的抗病毒疗效， 机理见下文。 

    (4). 国产抗病毒药和以上联合应用。