基因治疗急性冠脉综合征

　　急性冠状动脉综合征是因脆弱的粥样硬化斑块的裂开、腐蚀或破裂而造成的。脆弱斑块的特征包括大的脂肪池、很多的炎性细胞和媒介物质、平滑肌细胞和胶原含量的减少、以及薄的纤维覆盖帽。取得斑块稳定的潜在的治疗策略即针对这些特征。基质金属蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素以及基因疗法在斑块的稳定方面均已显示有希望。

　　急性冠状动脉事件是因动脉硬化斑块的破裂、导致闭塞性冠状动脉栓子。易损斑块的特点包括 :体积较小、含脂质多、含巨噬细胞多。在基因转移领域内的新近的进展提供机会以从遗传上修饰参与斑块破裂以及血栓形成的细胞 ，因而防止冠状动脉综合征。可以通过 2种途径达到这种目的。第 1种途径是转移一种基因 ，其产物应能通过使斑块的脂质和巨噬细胞含量减少来使不稳定的 (脆弱的 )斑块变得稳定。第 2种途径是 ，向粥样硬化斑块内引入为溶栓蛋白质编码或为能够使内皮细胞的生理性抗血栓功能的生长因子编码的基因 ，则在有斑块破裂时 ，可能抑制血栓形成。

　　这种策略的成功取决于基因转移和向靶细胞内表达的效率、转移基因表达的 (持续 )时间、以及转移基因的产物最终防止斑块破裂或血栓形成或防止两者的能力。

　　基因治疗心肌梗塞

　　心梗时 ，核因子κ B (N Fκ B )和 (或 )Iκ B与目标 (细胞因子 )基因的启动子区结合 ，从而反向激活 (t r a n s a c t i v a t e )以下细胞因子蛋白质的基因 :I L -1、 I L - 6、 I L - 8、细胞间黏附分子 (I C A M )、血管细胞黏附分子 (V C A M )和 E L A M(上皮白细胞黏附分子。表达出这些基因产物即造成心肌损伤。人工合成双链寡D N A (O D N )来引诱 c i s要素 ，可以阻止 N Fκ B与目标基因启动子区的激活 ，防止上述细胞因子的产生。用针对 I C A M的单抗使梗死面积缩小。

　　Mo r i s h i t a等用经 U V灭活的日本血凝病毒与脂质体和 O D N的复合体转染。结果表明 ，使心梗面积减小几乎 50%，使 I L - 6和 V C A M的水平减低到几乎测不出的、与无梗死心脏相似的水平。 O D N显著抑制了心肌再灌注损伤必需的细胞因子和黏附分子基因的转激活 ，从而减小了梗死面积。这种抑制是诱饵 O D N对 N Fκ B的特异性抑制 ，并再次证明 N Fκ B是心梗中再灌注损伤的关键性调节物质。这种策略可能为基因治疗心梗提供一种新的治疗方式。

　　基因治疗慢性心肌缺血

　　治疗性血管生成是治疗慢性、无法用冠脉搭桥术或介入疗法解决的心肌缺血的潜在新疗法。所用的基因多是促进血管生成的生长因子 ，如血管内皮生长因子 (V E G F )和成纤维细胞生长因子 (F G F )。

　　临床应用情况 :

　　V E G F :用重组品注入冠脉 ，血管造影及 t h a l l i u m成像证明侧支血流增加。F G F :将重组 F G F - 1直接注射到心肌 ， 12周后造影 g r a y s c a l e分析证明毛细血管发生增加。

　　促血管生成素 - 1，促进 S MC向微血管壁的移行。

　　N O也有促进血管生成作用 ，但未进入临床研究。

　　基因治疗血管生成的优点 :

　　对狭窄或闭塞部远端进行基因转移 ，对现有的导管及技术不需要作改动。与此相比 ，直接用生长因子却有不少问题 ，如 V E G F和 F G F对心肌无固有的特异性 ，全身用之可导致不利的血管生成 ，如视网膜新生血管生成、促进潜在肿瘤生长等 ;用 F G F全身治疗已发现肾和血液系统的毒性。另外 ，生产、纯化这些因子费时、耗资多……。

　　临床试验结果

　　R o s e n g a r t等对 21例病人向可逆缺血区内直接行心肌内注射表达人类 V E GF基因转移载体 ，以做为常规冠脉搭桥术的辅助治疗 (A组 ， n =15)或用微小开胸方法作唯一的治疗 (B组 ， n =6)。所用的载体是删除了 E 1和 E 3的 A d 5(应属第 2代腺病毒载体 )，带有 C M V的早期即刻增强子 (e n h a n c e r )/启动子 ，重组了 V E GF 1 21的 c D N A ，并带 S V 40的聚 A /终止信号密码。用 27号针头注 100(1(109 p f u )于左室游离壁的单支冠脉供应区。那 6例只作了基因治疗的病人是不能接受C A B G的病人 ，因无合适的搭桥移植血管。这些病例有可逆性左室缺血。所用的心脏指标包括 C P K、系列 E C G、心绞痛等级 (按加拿大心血管学会分类 )、以及每周硝酸甘油的用量、运动耐量试验和 S T /H R。因例数少 ，未作统计学处理 ，只提示了趋势。

　　结果表明 ，治疗后 6个月时 ，未见全身性或与心脏相关的不良事件。在只用基因治疗的组 ，随访 6个月时 ，心绞痛分级和踏板运动试验中改善的趋势提示该疗法的效果持续 6个月或更长时间 ，且无晚期死亡发生。二组中各有 1例后来分别接受了 P T C A和 C A B G (在注射基因后 130天 )。注射后 3、 6个月 ，血液各项检查无异常。 6个月时 A d中和抗体恢复基线水平。心绞痛分数在注射后 1个月平均下降约 2. 2分 ， 6个月下降约 2. 3分。6例中 5例硝酸甘油用量持续减少。运动试验 S T /H R坡度降低。说明缺血好转。超声左心室运动亦好转。