随着社会经济的发展 ，肥胖在全世界范围内迅速流行。肥胖与 2型糖尿病及其心血管并发症密切相关。在肥胖患者中胰岛素抵抗非常常见。而胰岛素抵抗在 2型糖尿病的发展过程中是必经的过程。纵观本次会议 ，有许多论文涉及肥胖和 2型糖尿病 ，主要集中论述了肥胖与胰岛素抵抗的关系 ，探讨了脂代谢紊乱引起2型糖尿病血管并发症的发病机制等问题。本文就其中部分热点问题进行综述。

　　肥胖与胰岛素抵抗

　　骨骼肌的脂肪沉积

　　目前认为骨骼肌内异常的脂肪堆积是肥胖相关的胰岛素抵抗的机制之一。Ｇｒｅｃｏ等证实 ，在肥胖病人中采用胆胰管改道术 (ｂｉｌｉｏｐａｎ ｃｒｅａｔｉｃｄｉｖｅｒｓｉｏｎ ，ＢＰＤ)，造成饮食中的脂类吸收障碍 ，即饮食脂质剥夺 (ｄｉｅｔａｒｙｌｉｐｉｄｄｅｐｒｉｖａ ｔｉｏｎ)，可致机体选择性耗尽肌细胞内脂肪 ，从而逆转胰岛素抵抗。Ｇｒｅｃｏ等研究了 20例极度肥胖病人 [ＢＭＩ=(4± 8)ｋｇ/ｍ 2]及 7个非肥胖正常对照个体。用胰岛素钳夹技术 (ｉｎ ｓｕｌｉｎｃｌａｍｐｔｅｃｈ -ｎｉｑｕｅ)来评估全身胰岛素敏感性 ，用定量组织化学测定法在股四头肌肌肉活组织检查来测定肌细胞内脂质 ，用Ｇｌｕｔ4葡萄糖转运载体的表达来明确肌肉胰岛素作用 ，并测定餐后血脂。肥胖病人给予ＢＰＤ ，并研究术前及术后 6月的情况。术后 6个月 ，ＢＰＤ导致肥胖个体体重下降 (33± 10)ｋｇ。尽管ＢＭＩ仍在肥胖范围内 [(39± 8)ｋｇ/ｍ2] ，胰岛素抵抗被明显改善 [ＢＰＤ前 :(23± 3)μｍｏｌ/ｍｉｎ每公斤瘦体块 ;ＢＰＤ后 :(52± 11)μｍｏｌ/ｍｉｎ每公斤瘦体块 ，Ｐ <0. 001，对照组 (53± 13)μｍｏｌ/ｍｉｎ]。与这个变化一致的是肌细胞内脂肪堆积的下降 (ＢＰＤ前 :1. 63± 1. 06，ＢＰＤ后 0.22± 0. 44;Ｐ <0. 01;对照组 0. 07± 0. 19 )，Ｇｌｕｔ4表达恢复 ，循环瘦素 (ｌｅｐｔｉｎ)水平正常。该研究表明 ，尽管存在全身体脂量的持续过多 ，饮食脂质剥夺能选择性耗尽骨骼肌细胞内脂肪储存并介导正常的代谢状态 ，包括胰岛素介导的全身葡萄糖利用 ，细胞间胰岛素信号及循环瘦素的水平。

　　内脏型肥胖

　　内脏型肥胖是危害健康的高风险性肥胖。现在认为 ，内脏型肥胖患者中常存在胰岛素抵抗 /高胰岛素血症。Ｍａｔｓｕｚａｗａ等采用高胰岛素 -正葡萄糖钳夹技术 ，证实了内脏型肥胖的个体较皮下脂肪肥胖的个体存在更严重的胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗在代谢紊乱的发展过程中起重要作用。Ｍａｔｓｕｚａｗａ等的研究同时也显示在体重正常的个体中 ，内脏脂肪的积聚也与代谢紊乱及循环紊乱相关。因此认为 ，内脏肥胖综合征是这样一种状态 :即腹内脂肪增加并伴发糖耐量异常、高脂血症及高血压。此状态可发生在超重肥胖者 ，也可发生在正常体重者。内脏型肥胖增加了 2型糖尿病及心血管疾病的风险。Ｍａｔｓｕｚａｗａ等用ＣＴ扫描的方法分析了体脂的分布 ，表明内脏脂肪的堆积与许多危险因素及血管疾病相关。研究证实了内脏脂肪面积 /皮下脂肪面积 (Ｖ/Ｓ比值 )与ＯＧＴＴ的血糖曲线下面积、血甘油三酯 (ＴＧ)、高密度脂蛋白 (ＨＤＬ)水平显著相关。Ｖ/Ｓ比值不仅与血浆脂类呈定量相关 ，而且与脂蛋白的变化定量相关 ，如小密度ＬＤＬ颗粒的出现。小密度ＬＤＬ颗粒在内脏型肥胖患者中与高ＴＧ、低ＨＤＬ的脂代谢紊乱相关。国内项坤三、贾伟平等用磁共振法对 6 84例人群进行了体脂分布与糖、脂代谢的研究 ，结果表明 :① 2型糖尿病者具有特异的体脂分布 ，表现为腹腔内脂肪增加及股部 (大腿 )皮下脂肪减少 ，即体脂呈向心 (躯干 )型分布。这种体脂异常程度随糖尿病合并其他代谢异常病 (高血压及血脂紊乱 )数目的增加而明显 ，在代谢综合征的个体最为显著。②正常糖耐量的内脏型肥胖者具有血浆高胰岛素及高游离脂肪酸 (ＦＦＡ)的特点。腹内脂肪增加是ＦＦＡ、ＴＧ升高及ＨＤＬ降低的影响因素。对 29例研究对象进行扩展葡萄糖钳夹试验 (高胰岛素 -正葡萄糖钳夹 ，氚 (3Ｈ)标记葡萄糖示踪 ，间接测热技术。结果表明 ，在高胰岛素 -正葡萄糖钳夹状态下 ，内脏型肥胖者与非内脏型肥胖者相比 ，胰岛素抵抗的程度更为严重 ，表现为葡萄糖的利用率降低。其主要原因是细胞内胰岛素介导的糖原合成显著减少 ，同时胰岛素对脂氧化的抑制作用显著减弱。以葡萄糖利用率为因变量 ，以体脂含量、腹内脂肪、腹部皮下脂肪及股部皮下脂肪面积为自变量进入多元回归方程分析 ，则发现 :在各脂肪参数中 ，腹内脂肪增加对葡萄糖利用率下降的影响最大 ，达 69 %(Ｐ =0. 0001)。

　　炎症因子的作用

　　近年来的研究提示 ，肥胖及 2型糖尿病可能都是一种低度系统性炎症性疾病 (ａｌｏｗ -ｇｒａｄｅｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ)。超重、肥胖的儿童及成人血浆Ｃ反应蛋白、ＩＬ - 6、ＴＮＦα、纤溶酶原激活物抑制因子 - 1(ＰＡＩ - 1)水平升高 ，这些都是炎症反应的标志 ，与糖尿病和胰岛素抵抗密切相关。为了证实是否炎症性信号旁路的介入能改善胰岛素抵抗 ，Ｙｕａｎ等通过渗透性泵 (ｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐ)在肥胖小鼠中给予大剂量水杨酸酯 (ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，一种非甾体类抗炎药 )。结果表明 ，这项措施能通过改善胰岛素信号系统的敏感性 ，逆转高血糖 ，高胰岛素血症 ，脂代谢紊乱。ＩｋａｐｐａＢ激酶 β(Ｉκｋβ)的激活或过度表达 (已被报道是阿司匹林作用的新的靶分子 )在培养的细胞中能降低胰岛素信号系统敏感性 ，而抑制此酶能逆转胰岛素抵抗。因此 ，在此过程中相关的靶分子是Ｉκｋβ而不是环氧合酶 (ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ ，阿司匹林作用的传统的靶目标 )。为了进一步证实这个阿司匹林作用的新的靶分子的功能 ，Ｉκｋβ剔除杂合子小鼠(Ｉκｋβ + /- )在给予高脂饮食时 ，对胰岛素抵抗的发展有拮抗作用。同时Ｉκｋβ + /-的ｏｂ/ｏｂ小鼠较Ｉ -κｋβ + /+的ｏｂ/ｏｂ小鼠有较低的葡萄糖及胰岛素水平。ＦＦＡ也是一个前炎症因子 ，介导胰岛素抵抗。Ｙｕａｎ等的研究表明 ，炎症因子的存在是肥胖及 2型糖尿病中胰岛素抵抗的病因。

　　肥胖、脂代谢紊乱与糖尿病血管并发症

　　脂代谢紊乱与血管内皮功能

　　正常的血管内皮对调节血管舒张有重要作用 ，此过程主要通过一氧化氮 (ＮＯ)的释放。同时正常的血管内皮可拮抗血栓形成并抑制平滑肌细胞增殖。血管内皮功能障碍被认为是动脉血栓形成的主要因素 ，从而导致血管结构异常。内皮功能障碍主要表现为内皮依赖的血管舒张功能的损伤 ，这在 2型糖尿病患者中已被证实。这并不出乎人们意料 ，因为在 2型糖尿病中 ，糖基化产物的增加、胰岛素抵抗、蛋白激酶Ｃ激活会导致血管内皮功能损伤。

　　肥胖的 2型糖尿病患者常存在脂代谢紊

　　乱 ，如ＴＧ、高小密度ＬＤＬ颗粒、低ＨＤＬ等。脂代谢的紊乱加重了血管内皮的损伤。Ｋａｒｅｎ等证实了ＬＤＬ氧化颗粒的增加和小密度ＬＤＬ颗粒含量的增加会显著损害内皮依赖的血管内皮功能。糖化的小密度ＬＤＬ颗粒更易氧化 ，导致内皮的氧化损伤。有证据表明 ，适当的予以他汀类药物降低胆固醇治疗能够逆转 2型糖尿病的内皮损伤。

　　脂代谢紊乱通过脂蛋白糖化、氧化损伤及血管壁的炎性反应加重 2型糖尿病患者中内皮功能的损伤。在一项研究表明 ，阿伐他汀治疗可改善 2型糖尿病患者内皮依赖的血管舒张作用。其作用可能通过多种机制 ，包括血管壁炎症反应的降低 ，表现为Ｃ反应蛋白降低。Ｃ反应蛋白是炎症反应的系统性标志。Ｃ反应蛋白在 2型糖尿病中常升高 ，并与内皮依赖的血管舒张值相关 ，在给予阿伐他汀治疗的过程中及治疗前都得以体现。提示血管的炎症反应是内皮功能障碍的另一重要原因。

　　脂肪细胞因子与血管并发症

　　内脏型脂肪积聚易伴发胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常、高脂血症和高血压 ，而这些危险因素的积聚导致动脉硬化的发生 ，因此内脏脂肪积聚常伴发血管性疾病。为阐明内脏型肥胖致一些紊乱发生的分子机制 ，Ｍａｔｓｕｚａｗａ等用大规模随机测序的方法分析了脂肪组织里的基因表达。出乎意料的是 ，脂肪细胞 (尤其是内脏脂肪细胞 )表达了大量分泌性蛋白的基因 ，包括不同生物活性的物质 ，将之命名为脂肪细胞因子(ａｄｉｐｏｃｙｔｏｋｉｎｅｓ)。其中之一是ＰＡＩ - 1，已被证实在纤维蛋白溶解过程及血栓形成过程中有重要调节作用。其含量增加可能与血管疾病发生率的增加相关。近年来的研究表明 ，在人类中血浆ＰＡＩ - 1水平与内脏脂肪含量显著相关 ，但并不与皮下脂肪组织相关。Ｍａｔｓｕｚａｗａ等发现在肥胖小鼠中ＰＡＩ - 1ｍＲＮＡ同时在两种脂肪组织中表达 ，但在肥胖的发展过程中仅在内脏脂肪中表达增加 ，提示在内脏脂肪中ＰＡＩ - 1表达的增多可能增加其血浆水平 ，并在血管疾病的发生中起到重要作用。

　　除了这些已知的基因 ，Ｍａｔｓｕｚａｗａ等还克隆了脂肪组织特异的一些新基因。其中之一是ａｐＭ 1，其在脂肪组织中充分表达。这个基因产物与胶原Ⅹ、Ⅷ及补体Ｃ1ｑ非常类似 ，被预计为一种肌质蛋白 ，并被命名为脂联素 (ａｄｉｐｏｎｅｃ ｔｉｎｅ)。已证实脂联素对ＨＢ -ＥＧＦ、ＰＤＧＦ介导的抗平滑肌细胞 (ＳＭＣ)增殖有强抑制作用。由于脂联素是一种分泌性蛋白 ，我们用ＥＬＩＳＡ法来测定其血浆浓度 ，发现尽管脂联素是脂肪细胞特异性蛋白 ，但其血浆水平其与ＢＭＩ有显著负相关。此外 ，即使校正ＢＭＩ后 ，冠心病(ＣＨＤ)患者的血浆脂联素水平较非ＣＨＤ患者低。

　　由于过度营养导致的体脂含量增加改变了许多脂肪细胞因子的分泌。ＰＡＩ - 1的过度表达可能增加动脉粥样硬化疾病的发生。然而脂联素可能通过对ＳＭＣ增殖、对机体有保护作用 ，在肥胖患者中这种独特的蛋白的降低可能导致血管疾病的发生。因此脂肪细胞因子可能在血管疾病的发生中起重要作用。

　　总之 ，体脂的含量、分布异常及脂代谢紊乱与胰岛素抵抗和 2型糖尿病的发生密切相关 ，并促使血管并发症的发生发展。防治肥胖、纠正脂代谢紊乱在糖尿病的治疗过程中 ，是不可忽视的重要环节。