社区获得性呼吸道感染中抗生素治疗的再评估 :新证据的影响80年代抗生素的耐药主要源于医院内 ，病人进入医院内就携带耐药株 ，随后进入社区造成耐药株的传播。 9 0年代主要源于医院内以及一些特殊病房的耐药菌株可以传播到社区。与此同时 ，其他一些耐药菌株也会传入医院内 ，从而造成相互传播。

　　ＰＲＯＴＥＫＴ监测研究显示 ，流感嗜血杆菌产生β -内酰胺酶的发生几率以及大环内酯类在全球范围耐药的总体水平在不断增长。全球抗生素的耐药总体水平均为3 5 % ，不同人群略有差异。青霉素耐药与其他抗生素耐药关系的研究表明 ，青霉素的耐药可以预测其他抗生素的耐药。惟一不受青霉素耐药性影响的、可在社区应用的是喹诺酮。

　　抗生素的耐药主要来源于三个方面 :1、抗生素的吸收减少或渗透性降低 ;2、β -内酰胺酶的产生 ，酶能够破坏抗生素的分解 ，使抗生素的物理结构发生变化 ;3、靶位点的改变 ，抗生素要损伤细胞必须有一个靶位点 ，如果位点改变 ，抗生素的亲和力降低 ，细菌就会产生耐药。

　　怎么解释在治疗起始时菌株不具有耐药突变点 ，而在治疗结束或治疗失败期间发展成突变子呢 ?这就涉及到ＭＰＣ的概念 ，即防突变浓度。防突变浓度是指抗微生物药物的阈值浓度 ，在此阈值浓度时 ，某菌株需要同时拥有两个耐药突变位点才能生长。使用抗生素不仅要杀死敏感菌株 ，同时也要杀死耐药菌株。临床实践中有很多病例 ，如果抗生素的浓度不够高 ，造成治疗失败 ，也会产生耐药菌株。因此需要用ＭＰＣ的概念清除耐药菌株。

　　如果抗生素的浓度在最小抑菌浓度 (ＭＩＣ)以下 ，既不能杀死敏感菌株也不能杀死耐药菌株。如果抗生素浓度超过ＭＰＣ ，可同时杀死敏感菌株和耐药菌株。在中间区域 ，抗生素耐药菌株高于ＭＩＣ ，耐药突变子会生长 ，又因为低于ＭＰＣ ，耐药菌株能够生长 ，这个区域就是突变选择窗口 (ＭＳＷ )。用药在ＭＰＣ浓度以上 ，安全浓度以下时最为理想 ，可以杀死敏感菌株且不产生耐药菌株。

　　氟喹诺酮的血药浓度与肺炎链球菌的ＭＰＣ

　　莫西沙星 400ｍｇｑｄ ，ＭＩＣ9 0为 0.25μ/ｍｌ，ＭＰＣ9 0为 1μｇ/ｍｌ ，24小时内莫西沙星的血药浓度均高于ＭＳＷ。由此得出结论 :莫西沙星在这样的剂量下不易选择出耐药菌株。

　　左氧氟沙星 500ｍｇｑｄ ，ＭＩＣ9 0为 1μｇ/ｍｌ ，ＭＰＣ9 0为 4μｇ/ｍｌ，3～ 4小时内其血药浓度在ＭＳＷ之上 ，18小时之后下落至ＭＳＷ以下。

　　加替沙星 400ｍｇｑｄ ，6小时其血药浓度在ＭＳＷ以上 ，6～ 12小时在ＭＳＷ之内 ，而后在ＭＳＷ之下。

　　近期 ，吉米沙星被美国ＦＤＡ和加拿大卫生部批准上市 ，吉米沙星在ＭＳＷ以上达12～ 14小时。

　　抗生素在ＭＳＷ内的时间越长越可能选择出耐药菌株 ，因此使用抗生素一定要维持 6～ 12小时以上 ，剂量高于ＭＰＣ。莫西沙星的血药浓度在 24小时总是高于ＭＰＣ ，左氧氟沙星和加替沙星分别在 3～ 4小时、6～ 12小时高于ＭＰＣ。吉米沙星在 6～ 18小时高于ＭＰＣ。

　　抗生素耐药是全球问题 ，怎样使用抗生素才能达到最佳效果十分重要。这里告诉大家用ＭＰＣ的概念来使用抗生素 ，可达到最佳抗菌效果 ，并减少耐药的产生。临床数据显示了莫西沙星、加替沙星和吉米沙星均好于左氧氟沙星 ，选择耐药的能力更低。

　　氟喹诺酮类抗生素药代动力学和药效学比较

　　氟喹诺酮类抗生素药代动力学和药效学指标

　　体外活性由ＭＩＣ表示 ;代表体内活性的有两个指标 ，Ｃｍａｘ(血药峰浓度 ) /ＭＩＣ和ＡＵＣ (血药浓度一时间曲线下面积 ) /ＭＩＣ即ＡＵＩＣ。

　　对浓度依赖性抗生素喹诺酮来说 ，Ｃｍａｘ/ＭＩＣ确实是一个比较重要的指标 ，但ＡＵＩＣ也是一个很重要的指标。Ｃｍａｘ/ＭＩＣ和ＡＵＩＣ有很好的相关性。

　　氟喹诺酮最佳ＡＵＩＣ

　　很多文献报道 ，对于革兰阴性菌只要ＡＵＩＣ达到 125就能很好地杀菌 ，这是毫无疑问的 ，但现在要关注起效速度的问题 ，ＡＵＩＣ达到 125并不能很快杀菌 ，只有ＡＵＩＣ大于 250才能迅速有效地杀菌。抑制耐药产生时 ，ＡＵＩＣ要大于 100。对于革兰阳性菌 ，研究观点比较一致 ，认为只要ＡＵＩＣ达到 30就能杀菌 ，但考虑抑制耐药产生的问题 ，ＡＵＩＣ就需要达到 200。迅速起效就需要ＡＵＩＣ达到 175。

　　抗生素的用药原则

　　适当治疗 :

　　第一 ，根据药典 ，临床治疗指南或用药习惯选择抗生素 ;

　　第二 ，病原菌要对所选抗生素敏感 ;

　　第三 ，病人对所选抗生素不过敏 ，对该抗生素以前没有不良反应。充分治疗 :

　　第一 ，给药剂量必须满足最低要求的药代动力学和药效学原则 ;

　　第二 ，对于氟喹诺酮类抗生素Ｃｍａｘ/ＭＩＣ要大于 12，ＡＵＩＣ对于革兰阳性菌要大于 30，对于革兰阴性菌要大于 125。

　　最佳治疗 :

　　第一 ，所选抗生素必须迅速清除病原菌 ，对革兰阳性菌ＡＵＩＣ要大于 175;革兰阴性菌ＡＵＩＣ要大于 250;第二 ，所选抗生素不会促进耐药的发生 ;

　　第三 ，所选抗生素不会引起或受到药物或食物间相互作用的影响 ;

　　第四 ，抗生素效价比合理 ，病人能够负担得起。

　　十年前 ，Ｆｏｒｒｅｓｔ教授等进行了一项有关喹诺酮ＡＵＩＣ和细菌清除率之间关系的研究 ，结果显示 ，ＡＵＩＣ小于 125时 ，只有 60%的细菌被清除 ，如果ＡＵＩＣ达到 125～25 0，几乎所有的病原菌都可以被清除 ，但清除速率不同 ，最高值在第一天就有超过5 0%的细菌被清除 ，可见不同ＡＵＩＣ值的杀菌效果不同。

　　Ｔｈｏｍａｓ教授在几年前发表的一项有关ＡＵＩＣ和耐药之间关系的研究结果表明 ，不同的ＡＵＩＣ和微生物产生耐药是有关系的 ，如果ＡＵＩＣ大于 100，几乎很少有细菌在治疗后产生耐药 ，Ｔｈｏｍａｓ教授研究了多种不同的病原菌和抗生素。如果ＡＵＩＣ小于100，治疗后产生耐药的比率就相当高 ，在两周左右的时间 ，80%的病原菌治疗后产生耐药。

　　对氟喹诺酮类耐药的肺炎链球菌在全世界均有报道 ，以前肺炎链球菌对青霉素耐药不是大问题 ，现在已成为很严重的问题 ，所以大家要关注肺炎链球菌对氟喹诺酮耐药的问题。左氧氟沙星的作用位点是ＰａｒＣ ，如果作用位点被抑制 ，再怎么提高浓度也起不到杀菌效果。更重要的是 ，菌株产生了ＰａｒＣ突变后很容易产生第二步突变 ，即ＧｙｒＡ的突变 ，一旦产生这两步突变 ，耐药性明显增加 ，而莫西沙星和加替沙星的作用位点是ＧｙｒＡ ，所以即使细菌有了ＰａｒＣ突变 ，还可以通过ＧｙｒＡ靶位点起作用。

　　不同氟喹诺酮间药代动力学和药效学的差别

　　不同的氟喹诺酮有不同的药代动力学和药效学参数。

　　可以看到 ，莫西沙星 400ｍｇ ，Ｃｍａｘ为 4.5μｇ/ｍｌ ，与加替沙星相似 ，ＡＵＣ为 48ｍｇ·ｈ/ｌ ，莫西沙星比加替沙星的半衰期长。在体外发现大部分菌株ＭＩＣ为 0.125μｇ/ｍｌ，Ｃｍａｘ/ＭＩＣ为 36，ＡＵＩＣ为 84，几项指标都非常理想 ，即使有些菌株ＭＩＣ达到 0.25μｇ/ｍｌ ，莫西沙星仍能达到较好的指标 ，Ｃｍａｘ/ＭＩＣ为 18，ＡＵＩＣ近 200，完全达到我们预计的范围。

　　加替沙星 400ｍｇ ，Ｃｍａｘ4.2μｇ/ｍｌ ，24小时的ＡＵＣ为 34ｍｇ·ｈ/ｌ ，比较体外杀菌活性 ，加替沙星要优于左氧氟沙星 ，大部分菌株的ＭＩＣ为 0.25μｇ/ｍｌ，Ｃｍａｘ/ＭＩＣ为 22，ＡＵＩＣ为 140，超过了我们期望的水平。但有些菌株的ＭＩＣ达到了 0.5μｇ/ｍｌ ，此时Ｃｍａｘ/ＭＩＣ为 11，ＡＵＩＣ为 68，比我们的期望值要低 ，但加替沙星好于左氧氟沙星。

　　左氧氟沙星 500ｍｇ ，Ｃｍａｘ为 5.7μｇ/ｍｌ ，24小时的ＡＵＣ为 48ｍｇ·ｈ/ｌ。ＭＩＣ为 1μｇ/ｍｌ时 ，Ｃｍａｘ/ＭＩＣ是 5.7，如果达到杀菌效果 ，则Ｃｍａｘ/ＭＩＣ要超过 10;如果要抑制耐药产生 ，则Ｃｍａｘ/ＭＩＣ要超过 20。显然这不是一个理想结果。如果要迅速杀菌 ，ＡＵＩＣ必须超过 150。按欧美左氧氟沙星 500ｍｇ/日的常规方法 ，确实存在肺炎链球菌治疗失败的问题。

　　由此可见 ，不同的氟喹诺酮对革兰阴性菌及革兰阳性菌有不同的活性 ，不仅体外活性指标ＭＩＣ不同 ，而且体内活性指标ＡＵＩＣ也不同 ，ＡＵＩＣ对临床预后有一定预示意义 ，并对临床和耐药产生深远影响。

　　问与答

　　1.问 :莫西沙星自 19 9 7年以后在美国开始使用 ，目前在中国的应用也很广泛。莫西沙星的耐药是否会影响它的使用 ?

　　答 :任何抗生素都有耐药。有研究证实 ，氟喹诺酮是作用于两个靶位点的药物 ，比作用于一个靶位点药物的耐药选择能力更弱。

　　2.问 :能不能给老年患者使用莫西沙星 ?

　　答 :没有问题 ，年龄不是使用莫西沙星的禁忌证 ，在权衡利弊后 ，利大于弊 ，就可以用。

　　3.问 :是否有证据证明不同抗生素治疗对临床预后的速度有差别 ?

　　答 :这个答案是肯定的 ，临床杀菌速度快 ，预后也快。在喹诺酮类和β -内酰胺类药物比较中已得到证实 ，我们还对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌进行了研究 ，其结果也得到了令人信服的证据。 (全文完 )