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分子生物学遗传学研究开发减肥药新进展
时间:2006-8-18 10:49   来自: 中健网·疾病   原作者: 佚名

肥胖是现代社会一大问题,最近资源提出儿童和成人在西方流行仍有增长趋势。不但在工业国家,而且在发展中国家亦然。肥胖的原因是多方面的,遗传、环境(主要是饮食)和心理因素复杂相互的结果,近年来,很多注意力给予药物治疗作为辅助疗法,新药如Orlistat和Sibu-trami……

  肥胖是现代社会一大问题 ,最近资源提出儿童和成人在西方流行仍有增长趋势。不但在工业国家 ,而且在发展中国家亦然。肥胖的原因是多方面的 ,遗传、环境 (主要是饮食 )和心理因素复杂相互的结果 ,近年来 ,很多注意力给予药物治疗作为辅助疗法 ,新药如 O r li s t a t和 S i b u - t r a m i n e上市 ,发现 o b基因和它的产物──瘦素 ( L e pt i n ) ,遗传学和分子生物学领域研究激增 , 19 9 8年上述两药已发表综述 ,本文仅介绍其它新药。

  1.改变能量摄取之药物

  能量摄取由几种关键的神经递质调节彼此复杂的相互作用。如对特异受体作用的新激动剂和拮抗剂已作了大量的研究。调节食物摄取的肽类可以分为开胃、增加摄取和厌食、减少摄取食物两类。

  1. 1、从周围分泌的肽类

  1. 1. 1、瘦素

  19 9 4年发现的瘦素 ,是 o b基因的产物 ,由脂肪细胞分泌 ,对脑是身体脂肪储藏的信号。肥胖人显示瘦素的水平增高与体脂量有关。有人指出瘦素不能供肥胖人类脂肪储藏正常化 ,是肥胖人有瘦素抗性的结果 ,与乙型糖尿病对胰岛素有抗性相似。但似乎尚无直接的证据 ,只有少数报告关于人的 o b基因突变或瘦素基因受体的突变 , 19 9 7年 Mo n - ta g u e s等确认 2例 9岁堂姐妹的瘦素基因结构转移突出 ,引起重度肥胖 ,用重组瘦素治疗 2例中 1例 ,皮下注射使其体重持续减轻 ,主要为体脂减少。

  瘦素的受体后 ( P o s t - r e - c e b t o r )信号效应通过不同神经递质介导 ,包括 N P Y、 G L P - I、α - M S H、 C R H和 C A R T ,其中每一个是抗肥胖治疗的“靶” ,因其皮下给药 ,剂量很大 ,能引起注射处炎症反应 ,而受到限制。

  1. 2、主要在中枢发现的肽类

  1. 2. 1、神经肽 Y :是一种 36氨基酸肽 ,似在不同的生物功能中起作用 ,如调节血压、焦虑和记忆 ,它也是进食的最强力刺激物之一 ,对碳水化合物消耗有最显著的效应。在大鼠中枢给予 N P Y ,增高白脂肪组织脂蛋白酯酶活性 ,减低交感神经系统活性 ,导致棕色脂肪组织产热减少。给小鼠用瘦素后 ,引起 N P Y合成和释放的抑制 ,部分地解释瘦素对下丘脑的厌食效应。

  N H Y主要在下丘脑合成 ,已克隆出 6种不同受体的确良型 ,其中 1型的 5型对进食调节似乎最重要。

  1 . 2. 2、α - MS H /A G R P瘦素通过另一途径起作用 ,是 P r o - o - p i om e l a n o c o r t i n ( P O MC )系统 ,与 N P Y通路有相反效应 ,引起摄食减少 ,M e b a n o c o r t i n s是从 P O M C前本裂解的肽类 ,后形成α - MS H ,它对摄食减少起最重要的作用。α - MS H和 Me l a n o c o t i n受体 ( M C - R ) ,和 MC 4- R结合 ,为 MC 3- R ,以及α - MS H激动剂已被证实促进过饱 , MC 4- R在调节体重的重要性是从质皮肥小鼠 ( A ~ ( V Y )刺鼠 )模型得到的。异位地表达刺鼠蛋白 ,这种蛋白是 MC I - R的强力拮抗剂 ,它拮抗 MC 4- R引起肥胖 ,缺乏 M C 4- R小鼠变得进食过量 ,发生肥胖。

  1. 2. 3、 M C H是一种神经肽参与不同生理过程 ,饥饿增加 Mc l t m R N A在 ob /o b小鼠和对照动物两者身上的表达 ,从大脑的脑室内给大鼠 MC H可刺激进食。 M CH缺小鼠被证明进食过少而减重。最近证明 MC H结合失母小动物 G -蛋白连接生长激素抑制素样受体 ( S L C - 1)、 S L C - 1拮抗剂可能对治疗肥胖有效。

  1. 2. 4、 C A R T原先被发现作为 m R N A ,在给予可卡因和苯丙胺后它的水平增高。已证明 C A R T的肽产物在不同生理过程中包括进食行为 ,起重要作用。 C A R T 55- 102似为最强者。脑内注射 C A R T碎片或重组 C A R T肽抑制大鼠喂养。 C A R T肽类完全阻断的 N P Y引起的进食应答 ,在 o b /o b小鼠和 E u c k e r大鼠 2种动物模型有瘦素系统障碍。 C A R T m R N A在弓形核几乎缺如、周围给予肥胖小鼠瘦素时 ,刺激 CA R T m R N A表达。

  结论 :药物终身治疗肥胖可起重要作用。调摄食和耗能指示的增长 ,导引确认药物治疗的不同潜在靶的 ,瘦素和β _ ( 3- )肾上腺素能激动剂对啮齿动物的作用 ,在人类并不总能复制。遗传学和分子生物学研究迅速发展 ,将对人类以药物治疗不同类型的肥胖成为可能。

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