治疗指南：肺癌患者疼痛的阶梯治疗

癌症发展到晚期的病人，约70%伴有不同程度癌痛，其中大部分癌痛得不到满意治疗。为此，WHO提出“让癌症病人不痛”的宏伟防治目标。因此，癌痛治疗是疼痛学研究的重要课题之一。目前，WHO推荐首选“三阶梯治疗”方案，但仍有部分癌痛患者接受“三阶梯治疗”后，仍然剧痛， 或有些患者因不能进食、药物禁忌、药物副作用而不能接受正规的“三阶梯疗法”。因此，临床上仍有必要寻求其他治疗方法，如神经阻滞、神经破坏治疗 、PCA治疗、透皮给药治疗等等。这些方法是三阶梯疗法的有效补充，不但可减轻或控制疼痛，且还能提高患者的生活质量，为进一步抗癌治疗提供机会和时间。中南大学湘雅医院呼吸科李敏

“三阶梯疗法”

国内外临床实践证明，严格按“三阶梯疗法”原则规范化进行治疗，90%以上的癌痛病人可以缓解疼痛，提高生活质量。“三阶梯”疗法的原则是：①口服给药；②按时给药 ；③按阶梯给药；④药物剂量个体化。

第一阶梯用药以非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)为主。NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧化酶以减少前列腺素(PG)的合成。PG包括PGE-1和PGE-2。PGE-1具有维持肾脏、血小板正常功能、保护胃肠粘膜的作用；PGE?2具有致炎、致痛作用。传统的NSAIDs对PGE-1和PGE-2的合成抑制没有选择性，故在发挥镇痛作用的同时，不可避免地会出现胃肠刺激、肾功损害和凝血功能障碍等副作用。目前研制的NSAIDs新药，试图通过选择性地抑制PGE?2，或通过改变药物的化学结构，或采用控释和缓释技术，以减少NSAIDs的副作用，可选用的NSAIDs有十余种，WHO推荐的代表药物为阿斯匹林。笔者首选NSAIDs中的消炎痛。消炎痛有普通消炎痛片、消炎痛栓和消炎痛控释片(意施丁)三种剂型 。普通消炎痛片为25 mg/片，常用剂量为25～50 mg，一日三次，饭后口服。不能口服的病人，可用消炎痛栓直肠给药，不但减轻胃肠刺激，且可消除首过效应。意施丁通过控释技术，抗炎镇痛作用可维持12 h，从而可避免过高血药浓度引起的副作用。 此外还可选用痛力克、奥湿克和优妥等。

第二阶梯用药以弱阿片类药物为主。WHO推荐的代表药物为可待因。可待因在体内转变为吗啡，作用于吗啡受体而发挥镇痛作用，镇痛效能为吗啡的1/12，持续时间与吗啡相似，欣快感及成瘾性较吗啡弱，对呼吸中枢抑制轻微，无明显便秘、尿潴留及体位性低血压等副作用。路盖克为双氢可等因10 mg与醋氨酚500 mg的复方制剂，可通过不同的途径发挥镇痛作用。口服剂量为1～2片/次，每6 h一次。奇曼丁为盐酸曲马多缓释片，通过激动中枢的不同受体(阿片受体和α受体)增强镇痛作用。口服50 mg开始，逐渐增量，一般不超过400 mg/d，服药间隔不少于8 h。 双克因为可待因控释片，镇痛作用为可待因的2倍，可延长用药的间隔，不影响睡眠，每12 h一次，每次60～120 mg。上述药物可根据病人的疼痛程度和耐药情况选择应用。

第三阶梯用药以强效阿片类药为主。WHO推荐的代表药物为吗啡。吗啡作用于中枢阿片受体，具有较强的镇痛、镇静和镇咳作用。因对阿片受体的选择性不强，因此会同时出现抑制呼吸中枢、缩小瞳孔、扩张阻力血管和容量血管(引起体位性低血压)，兴奋肠道平滑肌和括约肌(引起便秘)，收缩输尿管及增加膀胱括约肌张力(导致尿潴留)等副作用，反复应用可发生耐受、成瘾。 口服吗啡有两种剂型。即释型因其作用时效短，给药烦琐，血药浓度不稳，容易成瘾，今已弃用。控释型可使吗啡缓慢释放，减少给药次数，血药浓度维持较稳定，副作用较少。临床常用美施康定(盐酸吗啡控释片)，每12 h给药一次。 第三阶梯用药要特别遵循按时给药和用药剂量个体化的原则，去除传统对吗啡用药的观念（惧怕成瘾、强调呼吸抑制），主要应根据病人的忍受程度，以完全解除痛苦来用药。“按时给药”能够维持较平稳的血药浓度，可有效地缓解疼痛，又可避免产生欣快感，不易成瘾，这一点必须向病人和家属解释清楚。“痛时给药”是癌痛治疗的大忌。吗啡的临床用量变异很大，与存在对阿片受体敏感性的个体差异有关，临床用药应遵循剂量个体化的原则。美施康定剂量有时可高达1200 mg/d；有报告美施康定10 mg/d，可维持数月甚至数年。因此，应在正确评估患者疼痛程度的情况下，合理使用吗啡制剂，彻底解除病人疼痛。

辅助用药辅助用药应是始终贯穿于整个“三阶梯方案”的治疗中，笔者体会辅助用药是关系到“三阶梯”能否顺利进行的关键。辅助用药的目的和药物有二类：①增强阿片药物的镇痛效果，解除因疼痛带来的焦虑、抑郁和烦躁等精神症状，包括安定类药物如安定、三唑仑；抗抑郁药物如阿米替林；抗痉挛药物如卡马西平、苯妥英钠等，这些药物有轻度镇痛作用，主要用其调节患者精神状态，改善睡眠和提高生活质量的作用；②针对性预防或减轻各种镇痛药物的副作用，包括胃粘膜保护剂、胃肠动力药物和通便缓泻药等，可避免过早会出现的镇痛药副作用，如恶心、呕吐、便秘等，严重副作用的出现可妨碍“三阶梯”的顺利进行，有时会被迫中断治疗。因此，应从癌痛治疗一开始，就特别重视辅助用药，可列为常规用药，使病人顺利接受并完成“三阶梯”治疗。

透皮镇痛(transdermal therapeutic system, TTS)

长期、正确口服应用阿片类药，是治疗癌痛的有效方法，也是WHO推荐的首选方法。但有相当一部分病人因严重恶心、呕吐及胃肠道疾病而不能口服用药，因此必须采用其它给药途径。据调查，晚期癌痛病人应用阿片类药，往往需要采用不同的(至少两种)给药途径。透皮给药是一种简单便利的持续给药方法。与口服给药途径相比，TTS作用时间长，可避免肝脏的首过效应，生物利用度高，毒副作用小，尤其是血药浓度稳定，不易引起呼吸抑制以及欣快或成瘾；与胃肠外给药途径相比，TTS属无创性，无需设备，费用较低，在家中或医院中使用，无须医护人员监护，容易被病人接受。

并不是所有的药物都可做成透皮制剂。透皮给药系统本身对药物也有严格要求。芬太尼具有低分子量、高脂溶性、高效性和无局部刺激的理化特性，使芬太尼成为透 皮贴剂的理想选择，它是目前唯一的阿片类透皮贴剂。 芬太尼透皮贴剂(durogesic多瑞吉)具有5层结构：背膜、药物存储器、限速膜、粘附层和保护层。揭掉保护层将粘附层贴于皮肤表面，允许药物自由通过；限速膜决定着芬太尼向皮肤渗透的速率；药物存储器储存供72 h持续释放的芬太尼；背膜的作用主要是防止芬太尼的无效释放。芬太尼的释放量与TTS的表面积呈正比，多瑞吉有4种规格，即10、20、 30和40 cm?2，能提供4种不同的释放速度，分别为25、50、75和100 μg/h，首次使用100 μg后12～24 h，血清芬太尼浓度达到相对稳态，24～72 h维持在血清峰浓度，可保证镇痛的基本要求。72 h更换1次贴剂，可使血药浓度保持相对恒定。

需长期肠道外途径给予镇痛药治疗的晚期癌痛病人，芬太尼透皮贴剂可提供简便有效的方法，可避免频繁用药，保证睡眠，尤其适用于恶心、呕吐或不能吞咽的患者。但也有一定的缺陷，起效较慢，在到达稳态血药浓度之前，往往需加用其他镇痛剂， 缺乏给药剂量的可调控性，在停止给药后，芬太尼的消除半衰期较长，因此，如因副作用而停药者，需延长监护和处理时间，特别对于年老、体弱和恶液质的病人尤应注意。由于芬太尼通过肝肾代谢，对肝肾功能不全的病人应谨慎使用。总之，多瑞吉是一种无创、使用方便的长效镇痛药物，对于疼痛原因比较单一、疼痛程度波动较小的持续疼痛病人最为适宜。